Les médicaments à effet incrétine. Impact de la politique de gestion du risque par le professeur Michel Pinget

La politique de gestion du risque (médicamenteux) en France. Tous les médicaments mis sur le marché français depuis 2005 font l’objet d’une politique de gestion du risque. Il s’agit d’une procédure de pharmacovigilance renforcée qui vise à rechercher d’éventuels effets indésirables qui auraient pu ne pas apparaître lors des essais cliniques réalisés pour l’obtention de l’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM ) mais se révéler durant l’utilisation en vraie vie de ces médicaments.

Lorsqu’un effet indésirable est observé durant cette période de pharmacovigilance renforcée il est demandé aux autorités de tutelle (Agence Nationale de Sécurité du Médicament, ANSM, pour la France, European Medical Agency, EMA au niveau de l’Europe ou Food and Drug Administration, FDA pour les USA), d’apprécier l’imputabilité de cet effet au médicament et surtout de confirmer que le bénéfice lié au médicament, mis en évidence lors de l’attribution de l’AMM, reste bien supérieur au risque observé. Dans le cas contraire le médicament risquerait de voir cette AMM retirée ou au moins les indications limitées. À l’inverse l’absence de tout effet indésirable peut constituer un élément intéressant pour élargir les indications initialement retenues.

Ces médicaments récents figurent sur une liste à l’ANSM, la fameuse liste des 77 médicaments sous surveillance ce qui induit souvent une grande confusion dans l’esprit des consommateurs qui ne comprennent pas nécessairement que cette surveillance est un processus obligatoire, mais nullement l’indication que le médicament présente un risque particulier, sauf à être moderne.

Cette politique est bien sûr encore plus attentive depuis les soi-disants scandales dont les médias se sont faits les gorges chaudes.

Plusieurs médicaments utilisés par les diabétiques sont concernés aujourd’hui par cette politique, notamment les médicaments augmentant l’effet incrétine, couramment appelés les incrétines. Ces médicaments sont aujourd’hui parmi les plus intéressants pour contrôler la glycémie chez les diabétiques de type 2 et surtout ont un potentiel évolutif intéressant notamment par leur effet sur le poids.

Le GLP 1 et l’effet incrétine

Connu depuis des dizaines d’années l’effet incrétine est le fait que la même charge en glucose produit une sécrétion insulinique plus importante lorsqu’elle est réalisée par voie orale versus la voie intraveineuse. Ceci veut dire qu’au-delà de stimuler le pancréas par l’hyperglycémie, l’administration orale provoque la sécrétion d’un autre signal favorisant la production d’insuline par le pancréas. Il s’agit d’une hormone, le GLP1, qui est sécrétée par les cellules intestinales au passage d’un bol alimentaire.

On sait aujourd’hui que ce GLP1 a pour rôle de stimuler la sécrétion d’insuline au moment des repas tout en freinant celle de glucagon au même instant, le tout conduisant à limiter l’excursion glycémique postprandiale. Le GLP1 a par ailleurs d’autres effets, notamment de déclenchement de la satiété lors d’une prise alimentaire et aussi de baisse de la tension artérielle.

Les médicaments restituant l’effet incrétine du GLP 1 et leurs bénéfices

Il a été démontré que le diabète de type 2 s’accompagne d’une diminution de l’effet incrétine par suite d’une diminution de la sécrétion de GLP1 sans diminution d’efficacité de celui-ci, baisse qui joue un rôle indéniable dans l’hyperglycémie chronique chez le diabétique de type 2, sans doute avec une intensité variable selon les individus. D’où l’intérêt de restituer une production de GLP1, grâce notamment aux incrétines.

Il existe 2 classes de médicaments à effet incrétine :

• Les inhibiteurs de la DPP IV, l’enzyme qui détruit naturellement le GLP1 en quelques minutes. Encore appelés gliptines ces médicaments augmentent donc les concentrations de GLP1 produit par le patient. Il s’agit de la sitagliptine (Januvia® ou Xelevia®) de la vildagliptine (Galvus®) et de la saxagliptine (Onglyza®) qui existent chacune en association avec la metformine (Janumet® ou Velmetia®, Eucreas® et Komboglyze®).
• Les analogues du GLP1, substances ressemblant de lus ou moins loin au GLP1, mais résistantes ou endues résistantes à l’attaque par la DPP IV. Il s’agit e l’exénatide (Byetta®) ou plus récemment u liraglutide (Victoza®).

Stimulant la sécrétion d’insuline de manière « glucodépendante » et inhibant de manière identique a sécrétion de glucagon, ces nouveaux médicaments ont un effet hypoglycémiant sans risque d’hypoglycémie. De par leur mécanisme d’action, ils ne font pas prendre de poids, contrairement aux médicaments insulinosécréteurs plus anciens tels les sulfamides, les analogues du GLP1 ayant même un effet de réduction pondérale.

Ces bénéfices expliquent l’intérêt que leur portent les diabétologues aujourd’hui.

Où en est-on de la surveillance intensive de ces médicaments dans le cadre de la gestion du risque ?

Un certain nombre d’effets secondaires ont été signalés dans le cadre de cette surveillance rapprochée. Si certains paraissent totalement sans relation avec l’utilisation des produits indiqués (cancers thyroïdiens, réaction cutanée) une vraie question a été soulevée quant au risque de pancréatite, affection dont on connaît la gravité potentielle. De plus, on pourrait envisager que ces médicaments à effet incrétine puissent stimuler les cellules du pancréas exocrine, à l’origine des pancréatites, comme ils stimulent
les cellules du pancréas endocrine pour faire sécréter de l’insuline.

Dans deux récentes prises de position officielles, les agences américaine (FDA) et européenne (EMA) ont
abouti à la même conclusion, à savoir :

• Il existe un risque de pancréatite lors de l’utilisation des incrétines.
• Ce risque est excessivement faible, et n’existe que chez des patients ayant un risque de faire une pancréatite, avec ou sans médicaments.
• Le bénéfice par ailleurs des incrétines dans le traitement du diabète est suffisamment important pour que leur utilisation ne soit en aucun cas limitée par le risque de pancréatite.

Tout-au-plus revient-il au diabétologue et/ou médecin généraliste d’être conscient de ce risque au moment de la prescription.

En conclusion

La politique de gestion du risque est importante pour la sécurité des patients. En permettant une analyse en temps réel des effets secondaires d’un nouveau médicament, elle permet à tout instant de reconsidérer le rapport bénéfice/risque de toute nouvelle molécule et d’en informer le prescripteur comme le patient.

Cette analyse n’est pas nécessairement défavorable au médicament. C’est le cas pour les incrétines dont l’utilisation aujourd’hui n’est pas remise en question, bien au contraire au vu de la situation actuelle bénéfice/ risque. Bien sûr la situation pourra évoluer dans le futur au vu d’éventuelles nouvelles données.

Une chose est certaine, à savoir que grâce à la politique de gestion du risque, les autorités pourront réagir suffisamment rapidement pour éviter tout problème de santé publique.

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