Les inhibiteurs des SGLT2

Les inhibiteurs des SGLT2 : Une nouvelle classe dans l’arsenal thérapeutique du diabète de type 2

Le traitement du diabète de type 2 (DT 2) est aujourd’hui un des actes les plus difficiles auxquels est confronté le médecin. Faute d’avoir pu développer une prévention pourtant simple, basée sur une hygiène de vie appropriée, et le plus souvent sollicité trop tardivement dans l’évolution de la maladie, le thérapeute se retrouve souvent en situation d’échec avec son patient.

Il dispose pourtant de médicaments performants, que l’on peut associer si nécessaire, et qui se répartissent en 3 grands groupes :

• ceux qui permettent à l’insuline du patient de mieux agir, et dont le chef de file est la metformine ;
• ceux qui amènent le pancréas du patient à sécréter l’insuline de plus grande qualité et de manière plus efficace (les insulinosécréteurs) :
• en stimulant directement les cellules bêta pancréatiques, comme les sulfamides (glicazide, glibenclamide notamment) ou les glinides,
• en optimisant l’effet insulinosécréteur d’une hormone intestinale, le GLP1. C’est le cas des inhibiteurs des DPP4 (les gliptines) ou des analogues du GLP1.
• l’insuline enfin, venant en complément ou remplacement de celle insuffisamment sécrétée par le pancréas du patient.

Aujourd’hui une nouvelle classe thérapeutique existe, qui agit d’une manière tout à fait différente puisqu’elle facilite l’excrétion urinaire du glucose par un mécanisme très original, celui de l’inhibition des SGLT2, enzymes impliqués dans la réabsorption du glucose au niveau du tubule rénal. Essayons de comprendre ce mécanisme et d’en évaluer les bénéfices possibles.

Le diabète de type 2 : un problème d’équilibre production-consommation

Le maintien d’une normoglycémie (aux alentours de 1 g/l à jeun et ne dépassant pas 1,60 g/l après les repas) est le fruit d’un équilibre permanent entre la production de glucose par l’organisme et son utilisation. Cet équilibre est régi par le pancréas endocrine au travers d’une sécrétion constamment adaptée d’insuline et de glucagon. L’hyperglycémie chronique du DT2 est, a contrario, la conséquence d’un déséquilibre entre ces 2 mécanismes, avec à la fois une diminution de la consommation et une augmentation de la production.

On sait de longue date que les principaux tissus consommateurs de glucose sont le cerveau, le muscle, les cellules graisseuses et hépatiques et le rein. On a voulu longtemps considérer que la seule source de production de glucose était le foie, production réalisée à partir des glucides ingérés et stockés dans le foie après leur absorption, le foie étant aussi capable, si nécessaire, de produire du glucose à partir des protides et lipides alimentaires. En fait, si le foie est bien responsable de 75 % de la production de glucose, 25 % de cette dernière est le fait du rein. Cette production rénale est en grande partie liée à la réabsorption du glucose au niveau du tubule rénal, laquelle fait suite à la filtration réalisée au niveau du glomérule rénal.

La réabsorption tubulaire du glucose : un acteur majeur de l’équilibre glycémique

Rappelons que chaque jour 180 l de sang sont filtrés par les glomérules rénaux, alors que seulement 1,5 à 2 litres d’urine sont éliminés. Ceci veut dire que plus de 178 litres sont réabsorbés au niveau du tubule rénal, dont l’intégralité du glucose.

De fait, un sujet non diabétique n’a jamais de sucre dans ses urines. En effet, le seuil glycémique à partir duquel un non diabétique pourrait avoir une glycosurie est de 1,60 g/l. Ce seuil est plus élevé chez le diabétique de type 2, environ 2,20 g/l.

Cette réabsorption est réalisée, au tout début du tubule rénal, où 80 % du glucose repasse du rein vers le sang, sous l’effet de transporteurs et co-transporteurs du glucose, dont le principal est le SGLT2. Les 20 % de glucose qui franchissent cette 1ère étape sont ensuite réabsorbés, d’une manière comparable, mais sous l’effet essentiellement d’un autre cotransporteur le SGLT1.

Que peut-on attendre de l’inhibition médicamenteuse des SGLT 2 ?

Une inhibition expérimentale empêche donc la réabsorption de ces 80 % du glucose. Ceci entraîne également un abaissement du seuil rénal du glucose, qui passe de plus de 2 g/l chez le diabétique à 0,80 g/l, c’est-à-dire encore plus bas que chez le sujet non diabétique.

La conséquence de ces effets est l’apparition d’une glycosurie dès que la glycémie excède ce seuil de 0,80 g/l, conduisant à l’excrétion quotidienne de 80 à 120 g de glucose dans les urines. Il s’ensuit donc une augmentation de l’élimination urinaire du glucose et donc un certain rééquilibrage entre production et utilisation du glucose, corrigeant ainsi le déséquilibre mentionné ci-dessus. De plus sachant que 1g de glucose représente 4 KCalories, il s’ensuit naturellement une perte d’environ 400 KCalories dans le bilan énergétique, d’où un effet prévisible favorable sur l’évolution pondérale.

Les résultats des études cliniques conduites avec les inhibiteurs des SGLT 2

Les études conduites avec les 1ers produits confirment le bénéfice pour la prise en charge du DT2 avec notamment :

• Une baisse de l’HbA1C,
• L’absence d’hypoglycémies induites par le traitement (contrairement à ce qui est observé avec les sulfamides et l’insuline),
•  Une réduction pondérale significative.

Les effets secondaires sont limités et consistent surtout en des infections génitales banales. Il faut toutefois garder à l’esprit que l’utilisation des inhibiteurs des SGLT2 peut favoriser un risque de déshydratation, à craindre chez les sujets fragiles, notamment âgés, et ceux prenant un traitement diurétique.

Enfin, et du fait de leur mode d’action, les inhibiteurs des SGLT2 peuvent être associés à n’importe lequel des antidiabétiques classiques, metformine, insulinosécréteurs et insuline, même en association.

En pratique

Plusieurs médicaments de cette classe ont obtenu l’AMM, mais ne sont pas encore remboursés en France, contrairement à ce qui se passe dans d’autres pays européens. Cette situation devrait évoluer courant 2015, avec probablement la prescription initiale réservée aux spécialistes. Quelles que soient les conditions de mise à disposition, les diabétiques n’auront qu’à se réjouir de l’arrivée de ces produits très intéressants pour leur avenir.

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